故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活,后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长,凯莱布的赏识,但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上,一支地下组织意图将杀戮继续进行下去,让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及,迫使众人联合起来对付暴徒,并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
一位善良的拾荒老人马老汉,在路上偶遇昏迷在路边的遇难男孩,便将他带回家中收养。男孩是马老汉收养的第三十六名孤儿,即取名马三十六。一天大雨,马三十六因一个意外,不慎被雷电击中,昏迷中,马三十六找回了他消失的记忆,原来自己是快乐星球被研发出来的唯一的类机器人。Q博士摧毁了快乐星球,自己是唯一逃脱的幸存者,Q博士一直在寻找他,想要把他彻底除掉。同时,Q博士又试图主宰地球。马三十六为了拯救快乐星球,保护地球人,与Q博士开始了一段勇气与智慧并存的战斗......
Asmallgroupoftownresidentshavetobandtogetherafteradevastatinggroundinvasion.Astheystruggletosurvive,theyrealizetheymuststayonestepaheadoftheirattackers,andworktogetherforachancetostrikeback